Серийному производству ЗиС-15 помешала Великая Отечественная война. Правда, она же побудила производственников к дальнейшему совершенствованию довоенной "трёхтонки" - на её базе был создан трёхосный ЗиС-6, полугусеничный ЗиС-42, полноприводной ЗиС-32 с колёсной формулой 4 х 4 и газогенераторный ЗиС-21. В 1944 году снова был поднят вопрос о выпуске современного грузового автомобиля, однако брать за его основу ЗиС-15 образца 1938 года признали нерациональным.

Поэтому на Автозаводе имени Сталина разработали модернизированный грузовой, по внешности мало отличавшийся от американского ленд-лизовского грузовика International KR-11. К лету 1944 года прототипы нового грузовика поступили на испытания. Установочная партия ЗиС-150 покинула территорию автозавода 30 октября 1947 года.

Машину грузоподъёмностью в 4000 кг оснастили 90-сильным мотором, сблокированным с пятиступенчатой (впервые в отечественном автостроении!) коробкой передач с шестернями постоянного зацепления и тормозами с пневматическим приводом. Для автомобиля разработали кабину смешанной конструкции - из-за дефицита специального стального листа её изготовили из фанеры и искусственной кожи с частичной обшивкой жестью.

Кстати, такая технология применялась и при изготовлении многих автомобилей тех лет - с деревянно-металлической кабиной поначалу выпускался ГАЗ-51, из дерева собирался кузов пикапа на базе "Москвича-401". Освоение производства ЗиС-150 началось в январе 1948 года. Вплоть до 26 апреля производился монтаж нового конвейера без остановки старого, и с 27 апреля начался серийный выпуск ЗиС-150. А через несколько дней было прекращено производство "трёхтонок" ЗиС-5 и ЗиС-50.

Эксплуатация ЗиС-150 выявила ряд недостатков, главным из которых стал малый запас прочности длинного карданного вала - при движении автомобиля с повышенной скоростью (как правило - под гору) частота вращения вала превышала безопасную, что приводило к его обрыву. Как следствие - "кардан" повреждал трубопровод пневмопривода тормозов, и в этой ситуации остановить автомобиль было практически невозможно.