Пришлось разработчикам устанавливать на автомобиль специальный ограничитель частоты вращения коленвала двигателя, предотвращавший выход его на обороты свыше 2400 в минуту. Первая основательная модернизация ЗиС-150 производилась в 1950 году. Машину оснастили цельнометаллической кабиной и укомплектовали более современным карбюратором К-80 с падающим потоком смеси и новым выпускным коллектором, что увеличило мощность двигателя и улучшило его экономичность.

Следующая модернизация была произведена в 1952 году - с учётом накопленного опыта эксплуатации ЗиС-150. Прежде всего конструкторы избавились от длинного и, соответственно, непрочного карданного вала и заменили его двумя валами с промежуточной опорой на средней поперечине рамы.

Была также улучшена подвеска - машину укомплектовали удлинёнными рессорами. Двигатель оснастили плавающим маслоприёмником масляного насоса, а перед радиатором установили управляемые водителем жалюзи. Позаботились и о водителе - уменьшили высоту сиденья и наклон спинки, а также увеличили передаточное число червячного рулевого редуктора.

Последнее усовершенствование было особенно актуальным, поскольку для управления грузовой машиной полной массой свыше 8 т при отсутствии гидроусилителя требовались поистине богатырские усилия. Перед запуском модернизированных грузовиков в серию опытные образцы были отправлены в испытательный пробег протяжённостью около 25 тыс. км по дорогам с различным покрытием, в том числе и по грунтовкам.

Последняя модернизация автомобиля ЗиС-150 производилась в 1956 году. На машине заменили чугунную головку двигателя алюминиевой, что позволило увеличить степень сжатия до 6,2, установили новый карбюратор, впускной коллектор и воздушный фильтр, в результате чего мощность двигателя возросла до 96 л.с. Помимо этого усилили раму, применили резиновые опоры для передних рессор и установили гидравлические амортизаторы.